Un voyage au centre de nos cellules

C’est par accident qu’Antoni van Leeuwenhoek, un marchand de tissus néerlandais, a vu pour la première fois une cellule vivante. Il avait commencé à fabriquer des lentilles grossissantes à la maison, peut-être pour mieux juger de la qualité de son tissu. Un jour, par curiosité, il en tendit une à une goutte d’eau du lac. Il vit que la goutte grouillait d’innombrables petits animaux. Ces animalcules, comme il les appelait, étaient partout où il regardait – dans l’étoffe entre ses dents, dans la terre, dans la nourriture qui a mal tourné. Une décennie plus tôt, en 1665, un Anglais du nom de Robert Hooke avait examiné le liège à travers une lentille ; il avait trouvé des structures qu’il appelait des « cellules », et le nom était resté. Van Leeuwenhoek semblait voir une vue encore plus frappante : ses cellules bougeaient avec un but apparent. Personne ne le croyait quand il racontait aux gens ce qu’il avait découvert, et il a dû demander aux gros bonnets locaux – le curé de la ville, un notaire, un avocat – de regarder à travers ses objectifs et d’attester ce qu’ils avaient vu.

Les meilleures optiques de Van Leeuwenhoek étaient capables d’un grossissement de plus de deux cents fois. C’était suffisant pour voir un objet d’un millionième de la taille d’un grain de sable. Même ainsi, les cellules semblaient minuscules. Il a supposé qu’ils étaient « fournis avec des instruments pour le mouvement » – de minuscules membres qui doivent « être constitués, en partie, de vaisseaux sanguins qui les nourrissent et de tendons qui les déplacent ». Mais il doutait que la science progresse suffisamment pour révéler la structure interne de quelque chose d’aussi petit.

Aujourd’hui, nous tenons pour acquis que nous sommes constitués de cellules – des sacs liquidiens contenant l’appareil de Golgi, le réticulum endoplasmique, le noyau. Nous acceptons que chacun de nous ait été une fois une seule cellule, et qu’à l’intérieur de celle-ci était le moyen de construire un corps entier et de le maintenir tout au long de sa vie. « Les gens devraient se promener toute la journée, tout au long de leurs heures de veille, s’appeler les uns les autres dans un émerveillement sans fin, ne parler que de cette cellule », a écrit le médecin Lewis Thomas, dans son livre « La méduse et l’escargot ». Mais les télescopes font plus de cadeaux de bienvenue que les microscopes. D’une manière ou d’une autre, la plupart d’entre nous n’ont pas envie d’explorer le cosmos cellulaire.

Les biologistes cellulaires savent que les récompenses pour la compréhension sont substantielles. La cellule est l’unité fondamentale de la vie, partagée par les plantes, les animaux et les bactéries. Si nous comprenions la cellule dans son intégralité, les progrès biomédicaux s’accéléreraient de façon spectaculaire, de la même manière que la science nucléaire l’a fait une fois que les physiciens ont compris les atomes. Le problème est que l’intérieur des cellules est trop petit pour être facilement visible. Les cellules sont difficiles à travailler dans des conditions contrôlées et incroyablement complexes. Une affiche accrochée dans de nombreux laboratoires montre le diagramme Roche Biochemical Pathways, un organigramme du métabolisme cellulaire. C’est étrangement beau, comme un plan d’ingénierie transmis par une civilisation extraterrestre.

Il y a cinquante ans, nous savions moins bien comment interpréter le plan. Le film de 1966 « Fantastic Voyage » imaginait des scientifiques qui se rétrécissaient pour plonger dans le sang d’une personne ; dans une scène, des anticorps attaquent un personnage en combinaison comme un banc de poissons prédateurs. Le film supposait que le monde cellulaire serait une version miniature du nôtre. Aujourd’hui, bien qu’il n’existe toujours pas de microscope capable de montrer en temps réel tout ce qui se passe à l’intérieur d’une cellule vivante, les biologistes saisissent l’étrangeté de la zone, plus grande que les atomes mais plus petite que les cellules, dans laquelle existe la machinerie de la vie. Ils ont analysé les minuscules parties à partir desquelles les cellules sont fabriquées et ont appris comment ces parties interagissent. Ils ont gelé des cellules, les ont photographiées et ont utilisé des simulations informatiques pour raviver les images. Ils ont étudié les espaces apparemment vides à l’intérieur des cellules et découvert qu’ils contiennent un monde régi par des lois physiques peu intuitives.

Plusieurs groupes de « biologistes de synthèse » sont désormais sur le point d’assembler des cellules vivantes à partir de parties non vivantes. Si nous pouvions concevoir et contrôler de telles cellules avec précision, nous pourrions les utiliser pour faire ce que nous voulons : générer de l’énergie propre, tuer les cancers, voire inverser le vieillissement. Le travail dépend de la compréhension du fonctionnement interne d’une cellule à un degré que van Leeuwenhoek n’aurait pas pu imaginer.

La première étape consiste à réduire le problème à son essence. Le corps humain contient des cellules cérébrales et des cellules des ongles, des cellules sanguines et des cellules musculaires, ainsi que des dizaines d’espèces de bactéries unicellulaires. Chacun a été façonné pour s’adapter à sa niche par des éternités d’évolution. Un extraterrestre essayant de comprendre les automobiles serait mystifié par les différences entre les berlines et les voitures de sport, et par les détails des sièges chauffants et des systèmes d’infodivertissement. Il faudrait enlever tout ça, révéler les composants communs à toutes les voitures : moteur, roues, réservoir de carburant, échappement. Un groupe de biologistes espérant concevoir des cellules a fait quelque chose de similaire. Ils ont modifié une espèce de bactérie pour créer une cellule « minimale ». Il ne contient que ce qui est nécessaire à la vie – c’est l’équivalent cellulaire d’un stock car sur lequel de nouveaux composants peuvent être boulonnés. John Glass, l’un des leaders du projet, m’a décrit la cellule minimale comme « une plate-forme pour découvrir les premiers principes de la biologie ». Il a dit: « Une façon d’aborder les grandes questions est de penser petit. »

Glass, soixante-sept ans, dirige le groupe de biologie synthétique et de bioénergie de l’Institut J. Craig Venter, qui occupe un bâtiment astucieusement moderne situé sur une colline à San Diego. Au début des années 2000, lorsque le projet de cellules minimales a commencé, le domaine de la génomique n’avait que quelques décennies. Les biologistes séquencaient l’ADN de chaque créature qu’ils pouvaient trouver – virus, bactérie, rat de laboratoire, humain – et se noyaient dans les données. J. Craig Venter, un acteur déterminant dans les efforts de séquençage du génome humain, a ressenti le besoin de simplifier. Pourquoi ne pas créer une cellule avec le moins de gènes possible et l’utiliser comme organisme modèle ? Si vous vouliez comprendre un processus biologique plus compliqué, vous pourriez ajouter les gènes correspondants à votre cellule minimale. Leur fonction serait plus facile à comprendre sur une toile relativement vierge.

Venter a réuni une équipe de biologistes qui comprenait Glass, qui était l’un des plus grands experts mondiaux sur une bactérie appelée Mycoplasme. « Si vous alliez au zoo et aligniez tous les mammifères et préleviez leurs voies urogénitales, vous constateriez que chacun d’eux a des mycoplasmes », m’a dit Glass. Parce que les bactéries vivent dans un environnement aussi riche en nutriments, elles doivent rarement chercher de la nourriture, ou même faire beaucoup pour la digérer ; leur absence de métabolisme sophistiqué leur permet d’avoir le plus petit génome connu de tout organisme vivant en liberté. Les chercheurs ont bombardé des millions de ces cellules avec des gènes spéciaux appelés transposons, qui se fusionnent au hasard en un brin d’ADN, perturbant tout gène dans lequel ils se trouvent. De nombreuses bactéries sont mortes de ce traitement et les chercheurs ont séquencé les génomes de celles qui ont survécu. C’était comme examiner des avions de chasse qui reviennent de la guerre : si vous ne voyiez jamais d’impacts de balles dans le réservoir de carburant, vous saviez que les dégâts y étaient toujours mortels. En 2016, après quelques révisions, ils avaient conçu un minimum Mycoplasme génome moitié moins grand que l’original. Une chercheuse du nom de Carole Lartigue a passé des années durant son postdoc à résoudre le redoutable problème de l’implantation du génome dans une cellule. La bactérie qui a finalement résulté de ces travaux s’appelait JCVI-syn3.0. C’était un moteur boulonné à des roues.

Un matin de l’automne dernier, Glass m’a accueilli au JCVI vêtu d’un sweat à capuche bleu et d’un short de sport noir. À l’étage, nous avons rencontré András Cook, un associé de recherche, qui m’a conduit à un banc sur lequel étaient disposées des boîtes de Pétri. Les plats étaient d’un rose pâle, avec des piqûres d’épingle dedans ; chaque piqûre était une colonie de cellules minimales – une version appelée JCVI-syn3A. Cook désigna un microscope à proximité. À travers l’objectif, les colonies ressemblaient à des œufs frits.

Il y avait un microscope à plus haute résolution dans une autre pièce. Glass prit place sur un tabouret à proximité. La semaine précédente, il avait subi une chimiothérapie pour un cancer du côlon, et le traitement le ralentissait. « Mes perspectives sur cent ans sont vraiment mauvaises », a-t-il déclaré en souriant. « Mais mes perspectives à court terme sont plutôt bonnes. »

Pour le contraste, Cook avait préparé des échantillons qui contenaient à la fois JCVI-syn3A et E. coli. Le rat de laboratoire de biologie, E. coli pousse rapidement et uniformément et est génétiquement manipulable. Il chasse et mange également, possède une mémoire rudimentaire et possède environ cinq mille gènes, contre environ cinq cents pour la cellule minimale. Après que Cook ait chargé la diapositive syn3A, j’ai regardé à travers l’oculaire, mais j’ai eu du mal à distinguer les cellules minimales des corps flottants dans mes yeux. Ensuite, j’ai regardé l’autre diapositive. Une E. coli nagé par. Il était environ trente-cinq fois plus grand que la cellule minimale en volume, et crénelé de complexité – un destroyer plutôt qu’un canot.

Dans son bureau, Glass m’a dit que la cellule minimale était « un mouvement ». Il m’a montré une affiche notant tous les gènes de JCVI-syn3A. Environ un tiers ont été étiquetés comme ayant une fonction inconnue. Lorsque le projet a commencé, il y avait cent quarante-neuf gènes mystérieux. Il en restait maintenant une centaine. « Dans ces centaines, il pourrait y avoir des choses essentielles à la vie », a déclaré Glass – pas seulement la vie de syn3A, mais toute la vie sur terre. Des dizaines de groupes de recherche du monde entier utilisent désormais la cellule minimale dans leurs laboratoires. Certains explorent ses fonctions de base, tandis que d’autres tentent d’ajouter de nouvelles capacités, telles que la photosynthèse artificielle, au modèle de base. L’affiche était en réalité un plan de guerre scientifique – elle décrivait une mission. Déchiffrez les gènes marqués et vous aborderez une compréhension globale de la vie cellulaire.

Généralement, ce que fait un gène dépend de la protéine qu’il ordonne à nos cellules de fabriquer. Ce sont les protéines qui dirigent le monde cellulaire, en déclenchant des réactions chimiques, en envoyant des signaux et en s’auto-assemblant dans des machines biologiques. Pour comprendre et contrôler une cellule, ou pour en concevoir une nouvelle, les biologistes ont besoin de savoir exactement comment une protéine donnée se comporte dans l’environnement cellulaire. Quelles formes peut-il prendre ? Avec quoi interagit-il ? Que se passe-t-il lorsqu’une petite molécule, comme un médicament, se loge dans l’une de ses crevasses ?

Jusqu’à assez récemment, les protéines étaient trop petites pour être vues, sauf lorsqu’elles étaient isolées à l’extérieur d’une cellule et cristallisées. Nos meilleures images de l’intérieur cellulaire riche en protéines ne proviennent pas d’un microscope mais du pinceau de David S. Goodsell, un biologiste de soixante ans et aquarelliste au Scripps Research Institute. Quand j’ai rencontré Goodsell à Scripps, qui est juste en bas de la route de JCVI, il avait les cheveux longs, une barbe pleine et un masque funky. Peintre depuis l’âge de dix ans, il a illustré ses premières E. coli pendant son postdoc, en 1991; l’article qui en a résulté, « Inside a Living Cell », a fait sensation, et ses aquarelles cellulaires sont depuis devenues omniprésentes dans les manuels et les bases de données et sont apparues sur les couvertures de Cellule, Nature, et d’autres revues. Le travail de Goodsell est partiellement financé par la Protein Data Bank – un projet du Research Collaboratory for Structural Bioinformatics – et tout en peignant, il consulte fréquemment le PDB, qui cartographie les grandes molécules biologiques, y compris les formes protéiques, avec des détails atomiques. Il parcourt la littérature à la recherche d’informations sur les concentrations relatives, les taux métaboliques et la dynamique des interactions protéiques.

Dans son bureau, Goodsell travaillait sur un nouveau tableau. Un croquis au crayon sur un chevalet devait être une représentation au niveau moléculaire du lait. « Nous pensons que le lait est simplement ce blanc, opaque, vous savez, rien », a-t-il déclaré. « Cela va aider à lui donner une certaine structure, en montrant tous les éléments qui se trouvent à l’intérieur. » Le croquis contenait quelques points de couleur. À l’aide d’un pinceau, il a appliqué un lavis sous un enchevêtrement de taches de sablier représentant les protéines de caséine, qui sont abondantes dans le lait. Il a commencé à peindre un anticorps. En tout, il y avait plus d’un millier de molécules à remplir.