Sommes-nous sur le point de guérir la drépanocytose ?

En septembre 1904, un grenadien de vingt ans nommé Walter Clement Noel débarqua à New York après un voyage de huit jours depuis la Barbade. À l’époque, peu de Noirs étaient autorisés à étudier dans la plupart des universités américaines, mais Noel – qui était aisé, bien éduqué et étranger – avait obtenu une place au Chicago College of Dental Surgery. Au cours de son voyage, il avait développé une plaie douloureuse à la cheville ; après avoir franchi les douanes et l’immigration, il a cherché un médecin, qui a appliqué une teinture d’iode sur la plaie. L’ulcère a guéri, laissant une cicatrice semblable à d’autres sur son corps. Noel est allé à l’école dentaire. Mais, à Thanksgiving, il avait développé une toux et de graves difficultés respiratoires. Il se sentait faible, étourdi et fiévreux. Quelques semaines plus tard, il est tombé dans un hôpital, où un médecin résident du nom d’Ernest Irons a étudié le sang de Noel au microscope.

Les découvertes étaient si inhabituelles qu’Irons a immédiatement alerté son médecin superviseur, James Herrick. Les globules rouges ressemblent normalement à des disques lisses – de minuscules soucoupes, concaves des deux côtés, qui transportent l’oxygène autour du corps. Mais le sang de Noel, écrivit plus tard Herrick, avait «un grand nombre de formes minces, allongées, en forme de faucille et en forme de croissant». Pendant les deux ans et demi suivants, Herrick et Irons ont suivi Noel alors qu’il poursuivait ses études dentaires et souffrait de problèmes articulaires, de troubles gastro-intestinaux, de difficultés respiratoires et d’épisodes de douleur intense. Ils n’ont pas réussi à trouver une explication à son état ou à un traitement pour celui-ci.

Noel est retourné à Grenade, où il a pratiqué la dentisterie jusqu’à sa mort d’une pneumonie, à l’âge de trente-deux ans. Pendant ce temps, d’autres médecins américains ont lu le rapport d’Herrick sur la maladie et ont trouvé leurs propres patients. Dans les années 1920, les médecins reconnaissaient la drépanocytose comme une forme distincte et héréditaire d’anémie, et ses diverses manifestations avaient été bien décrites par les médecins et les chercheurs. En 1949, l’éminent biochimiste Linus Pauling a publié un article établissant un lien entre la maladie et l’hémoglobine, une protéine transportant l’oxygène dans le sang. Chez les malades, la structure était anormale. Pauling a décrit la drépanocytose comme une « maladie moléculaire ». Cela a soulevé une possibilité alléchante : trouver un moyen de réparer la molécule cassée, et vous auriez un remède.

Une telle guérison était bien loin. La biologie moléculaire en était à ses balbutiements. Et, dans les décennies suivantes, la drépanocytose serait sous-étudiée, en grande partie parce qu’en Amérique, elle affecte principalement les personnes d’ascendance africaine. Elle touche près de trois fois plus de personnes que la fibrose kystique, mais, jusqu’à récemment, la recherche sur la drépanocytose recevait un dixième du financement par patient ; l’Ice Bucket Challenge 2014 pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Lou Gehrig, a permis de récolter cent fois plus d’argent que la recherche sur la drépanocytose a reçu de fondations philanthropiques à peu près à la même époque.

La drépanocytose touche quelques centaines de milliers d’Américains ; le CDC estime qu’un bébé noir sur trois cent soixante-cinq naît avec la maladie. Les personnes atteintes de cas graves ont une espérance de vie d’environ quarante-cinq ans. Seule une poignée de médicaments contre la drépanocytose ont été approuvés par la FDA, et de nombreux patients ont du mal à accéder aux soins médicaux et signalent un traitement biaisé lorsqu’ils le font. Dans ma pratique clinique, je soigne souvent des patients drépanocytaires hospitalisés pour une douleur atroce – une agonie lancinante et lancinante qui leur déchire les jambes, le dos, les côtes et la poitrine. Une soi-disant crise de drépanocytose peut être précipitée par une infection, une déshydratation, un stress, un changement de saison ou rien du tout ; quelqu’un au milieu d’un pourrait avoir besoin de transfusions sanguines et de fortes doses de médicaments opioïdes. Il n’est pas rare qu’à l’âge de vingt ou trente ans, mes patients aient subi des accidents vasculaires cérébraux et ont été mis sous dialyse, ou ont eu leurs hanches remplacées et leur rate enlevée. Beaucoup entrent et sortent de l’hôpital tous les quelques mois; certains, toutes les deux semaines.

Très bientôt, tout cela pourrait changer. Plus d’un siècle après que la drépanocytose a été diagnostiquée pour la première fois, les progrès de la thérapie génique sont sur le point de la rendre non seulement traitable, mais curable. Mais la technologie n’est qu’une partie de la médecine. Les traitements ne seront pas bon marché et bon nombre des personnes qui en ont le plus besoin sont en marge d’un système médical qui les a marginalisées. La drépanocytose retrace les profondes inégalités de longue date de la société américaine. Pour le vaincre, il faudra les affronter.

L’hémoglobine, une minuscule protéine en quatre parties, est utilisée par nos globules rouges pour transporter l’oxygène dans tout notre corps. Chez l’homme, l’hémoglobine est initialement construite à l’aide de deux unités alpha et de deux unités gamma ; pendant les premiers mois de la vie, le corps arrête principalement de produire du gamma et commence à produire du bêta, avec lequel alpha s’apparie ensuite. Mais une seule mutation sur le chromosome 11 modifie l’unité bêta. Le résultat est l’hémoglobine S, une version déformée qui provoque la drépanocytose des globules rouges. Certaines personnes héritent d’une seule copie de ce gène muté ; on dit qu’ils ont le trait drépanocytaire et qu’ils mènent une vie plus ou moins normale. Pour ceux qui héritent de deux exemplaires, les effets peuvent être dévastateurs.

Les globules rouges sains sont souples et nagent facilement à travers le réseau complexe de vaisseaux du corps. Mais l’hémoglobine S se fige en filaments tendus, rendant les cellules sanguines qui la transportent fragiles et rigides, comme si un ballon était rempli d’éclats de glace. Les cellules se cassent facilement et ont du mal à dégager les passages étroits ; ils collent aux parois des vaisseaux, provoquant des embouteillages qui entravent la livraison d’oxygène à temps. Alors que les globules rouges sains vivent trois ou quatre mois, les cellules falciformes meurent en quelques semaines. Notre moelle osseuse, qui fabrique nos cellules sanguines, travaille fébrilement pour produire des substituts, mais ne peut pas suivre. Les patients souffrent de fatigue, de douleurs aiguës et de tout le reste.

Si le gène de la faucille est si nocif, pourquoi environ un Noir américain sur treize en est-il porteur ? Au début des années cinquante, Anthony C. Allison, un généticien, a découvert que le trait drépanocytaire confère une protection contre le paludisme. Lorsque le parasite qui cause le paludisme infecte les globules rouges d’une personne qui possède le trait, il a du mal à détourner la machinerie de réplication. Le gène de la faucille semble être le plus répandu dans les régions où le paludisme est endémique, en particulier dans le sud de l’Europe et en Afrique ; près de 80 % des naissances drépanocytaires surviennent en Afrique subsaharienne. C’est une victoire à la Pyrrhus, une mutation qui protège d’une maladie en en risquant une autre.

En 1998, la FDA a approuvé l’hydroxyurée, un médicament anticancéreux, pour le traitement de la drépanocytose. Pour des raisons encore mal comprises, le médicament accélère la production d’hémoglobine fœtale, la version alpha-gamma de la protéine présente juste après la naissance. L’hémoglobine fœtale agit comme l’hémoglobine adulte normale et le médicament diminue la proportion d’hémoglobine falciforme dans le sang, réduisant ainsi la fréquence des événements douloureux de falciformation. Mais il a aussi de nombreux effets secondaires et ne fonctionne pas pour tout le monde ; de nombreux patients que je vois à l’hôpital en prennent depuis des années. Depuis 2017, trois autres médicaments ont été approuvés pour la drépanocytose : l’acide aminé L-glutamine ; voxelotor, un médicament stabilisant l’hémoglobine; et un anticorps monoclonal appelé crizanlizumab. Chacun a quelques avantages mais est loin d’être un remède ; les deux derniers peuvent coûter cent mille dollars par an.

Pendant des décennies, les greffes de moelle osseuse ont offert une option potentiellement curative pour les patients atteints de drépanocytose. Mais le processus est risqué et pénible. Premièrement, de fortes doses de chimiothérapie doivent être utilisées pour éliminer la plupart des cellules existantes de la moelle osseuse d’un patient ; ensuite, les cellules souches saines du donneur sont transplantées dans la moelle osseuse, où elles peuvent produire une hémoglobine de forme appropriée. Mais les patients transplantés courent un risque élevé d’infection tout au long du processus. Et bien que les cellules souches saines soient le plus souvent prélevées sur un parent proche, moins d’un patient drépanocytaire sur cinq a un frère ou une sœur éligible. Beaucoup font face à un certain niveau de rejet de greffe et tous doivent ensuite prendre de puissants médicaments immunosuppresseurs. Juste à propos de mille deux cent de telles procédures ont été effectuées aux États-Unis depuis 1984.

En 2019, Haydar Frangoul, hématologue pédiatrique au Sarah Cannon Research Institute, à Nashville, est devenu le premier clinicien à essayer une nouvelle technique de greffe : dans le cadre d’un essai clinique, il a extrait les propres cellules de la moelle osseuse d’un patient son sang, ont édité leur ADN à l’aide de la technologie d’édition de gènes CRISPR, puis les a réintroduits. Les cellules avaient été modifiées pour produire de l’hémoglobine fœtale; comme ils appartenaient à la patiente, elle n’avait pas besoin de donneur et il y avait peu de risque de rejet. La patiente, une femme de trente-trois ans nommée Victoria Gray, souffrait depuis l’enfance d’une fatigue écrasante et d’accès de douleurs débilitantes. Ces épisodes se sont aggravés au cours de sa vingtaine et on lui a prescrit un cocktail d’analgésiques puissants, dont du fentanyl et de l’oxycodone. Même ainsi, tous les quelques mois, elle serait hospitalisée avec des douleurs insupportables ; toutes les quelques semaines, elle avait besoin d’une transfusion sanguine. « J’étais fatigué et déprimé », m’a dit Gray. « J’avais l’impression de ne pas vivre, j’existais à peine. » Gray, qui a quatre enfants, passait la plupart de son temps au lit; elle avait besoin d’aide pour entrer et sortir de la baignoire. Elle a parlé avec son hématologue de la possibilité d’une greffe de moelle osseuse. « Je lui ai dit: » Écoute, quelque chose doit être fait «  », se souvient Gray. « J’arrive au point où je suis prêt à abandonner. Je ne peux pas continuer à faire ça.

Gray a eu du mal à trouver un donneur approprié. Son frère était un match partiel; malgré le risque élevé de rejet, ils se sont rendus à Nashville pour procéder à une greffe. Au cours d’un de ces voyages, Frangoul l’a approchée au sujet de la CRISPR essai. Je lui ai demandé pourquoi elle avait décidé de poursuivre un traitement expérimental. « Lorsque vous sentez que vous n’avez plus d’options, tout vaut la peine d’être essayé », a-t-elle déclaré.

Après la thérapie, Gray avait l’impression d’avoir été guérie. Elle n’a pas été hospitalisée depuis plus de deux ans et n’a pas besoin d’analgésiques. « Je n’ai pas du tout l’impression d’avoir la drépanocytose », a-t-elle déclaré. « Je travaille à plein temps. J’apprécie mes enfants. Je n’ai pas à m’inquiéter de finir aux urgences quand le temps change. Je ne suis pas fatigué et somnolent d’avoir pris tous ces narcotiques. Elle a poursuivi: «Je peux faire des projets – juste des plans réguliers, partir en vacances, faire des choses avec mes enfants – sans craindre de faire tomber tout le monde en commençant par une bonne journée, mais ensuite de commencer à souffrir et à avoir une crise. ” Gray a commencé à pleurer et sa voix s’est fissurée. « Je peux faire tout ce que j’ai toujours souhaité et rêvé de pouvoir faire un jour », a-t-elle déclaré.